Hautverjüngung mit Biostimulatoren

Auch wenn der Einsatz von Biostimulatoren als innovativ gilt, sind sie nicht neu. Klassische Substanzen sind neben Hyaluronsäure Poly-L-Milchsäure sowie Calciumhydroxylapatit. Sie werden bereits seit Jahrzehnten eingesetzt und sind sowohl hinsichtlich ihrer Wirksamkeit als auch der Sicherheit gut erforscht. Sie alle haben gemein, dass sie in die Haut injiziert werden und vor Ort die Produktion von Kollagen sowie anderen extrazellulären Matrixkomponenten anregen. Dies führt zu einer verbesserten Hautstruktur, Elastizität und Hydratation.

Hyaluronsäure 

Hyaluronsäure ist in der Ästhetik als klassische Füllsubstanz zur Augmentation von Falten und Gewebedefiziten bekannt. Sie fungiert jedoch auch als Biostimulator, da sie sofort verstärkt Feuchtigkeit im Gewebe bindet. Die Effekte halten, gemäß klinischen Studien, bis zu 18 Monate.¹ Dieser recht lange Zeitraum lässt sich dadurch erklären, dass es durch die injizierte Hyaluronsäure zum einen zu einer verbesserten Ver- und Entsorgung in der Haut kommt, zum anderen es eine Art Verdrängungseffekt gibt, der eine Stimulation der Fibroblasten bedingt. 
Durch die mechanische Dehnung in der Haut wird sowohl die Produktion von Kollagen als auch von Hyaluronsäure angeregt.² So bleiben die Effekte auch nach dem Abbau des eigentlich injizierten Materials länger erhalten. 

Poly-L-Milchsäure 

Poly-L-Milchsäure zählt ebenso wie Hyaluronsäure zu der Gruppe der resorbierbaren Füllmaterialien. Chemisch gesehen ist Poly-L-Milchsäure ein biologisch abbaubares, biokompatibles synthetisches Polymer. Sie wird bereits seit 1999 in der Ästhetischen Medizin eingesetzt und gilt daher als moderner Klassiker der Biostimulatoren.
Die Biokompatibilität von Poly-L-Milchsäure ist in verschiedenen Bereichen nachgewiesen, denn sie wird in der Medizin seit Langem als Bestandteil verschiedener chirurgischer Materialien wie Nahtmaterial, Nägel, Stifte, Schrauben und chirurgische Platten eingesetzt.³ Als Biostimulator wird Poly-L-Milch-säure zusammen mit einer Trägerlösung in die Haut injiziert. Auf diese Weise wird das Volumen an der Injektionsstelle vergrößert. Der Effekt schwindet jedoch schnell wieder, da die Trägerlösung vom Gewebe absorbiert wird. Übrig bleiben die reine Poly-L-Milchsäure-Partikel, die zu Milchsäure abgebaut werden.⁴ Immunzellen wie Neutrophile und Makrophagen erkennen Poly-L-Milchsäure als Fremdkörper und induzieren eine subklinische entzündliche Fremdkörperreaktion.^{5, 6}
Wachstumsfaktoren werden freigesetzt, die die Fibroblasten stimulieren und die Kollagenneosynthese anregen, um die vermeintlich verletzte Stelle der Haut zu reparieren. Über Monate wird das ursprünglich gebildete Kollagen durch stärkere, besser organisierte Kollagenfasern ersetzt, was als sogenannte Remodeling-Phase bezeichnet wird und zu einer langfristigen Haltbarkeit des Gewebes führt. So konnten Studien zeigen, dass es drei Monate nach der ersten Behandlung zu einer 66,5-prozentigen Zunahme von Kollagen Typ 1 kommt.⁷ Darüber hinaus konnte in einer 2023 publizierten Arbeit nachgewiesen werden, dass Poly-L-Milchsäure die Expression von Matrix-Metalloproteinase (MMP) 2 und MMP3 verringert, die bei gealterter Haut sowohl die Kollagen- als auch die Elastinfasern zerstören.⁸

Calciumhydroxylapatit 

Als Trendwirkstoff gilt Calciumhydroxylapatit. Es kommt in allen Hartgeweben vor und entsteht durch Biomineralisation kleiner Kristallpartikel innerhalb einer bindegewebigen Kollagenmatrix. Im Knochen hat Hydroxylapatit einen Anteil von etwa 40 Prozent und im Zahnschmelz einen Anteil von 95 Prozent.⁹
Injizierbares Calciumhydroxylapatit besteht aus Mikropartikeln von Calcium und Phosphat, die in einem Gelsuspendiert sind. 30 Prozent des Produkts besteht aus Calciumhydroxylapatit-Mikrokügelchen und 70 Prozent aus wässriger Carboxymethylcellulose.¹⁰ Das Trägergel löst sich nach Injektion allmählich auf und lässt die Mikrokügelchen an der Injektionsstelle zurück, wo sie durch Fibroblastenaktivierung die Neokollagenese induzieren.^{11, 12}
Bereits seit 2004 gibt es Hinweise darauf, dass die lang anhaltende Wirkung von Calciumhydroxylapatit auf einen kontrollierten Entzündungsprozess zurückzuführen ist, der eine überwiegend fibroblastische Reaktion hervorruft, bei der das wässrige Gel durch eine dichte Kollagenablagerung ersetzt wird.¹³ 
Dabei handelt es sich größtenteils um Kollagen vom Typ 1, das mit verbesserten mechanischen Eigenschaften der Haut in Verbindung gebracht wird. Außerdem wurde festgestellt, dass Calciumhydroxylapatit mehr Typ-1-Kollagen und Elastin indiziert und im Vergleich zu Hyaluronsäure zu einer stärkeren Proliferation von Fibroblasten führt.¹⁴ Ferner konnte in einer Untersuchung festgestellt werden, dass Calciumhydroxylapatit neben der Fibroblastenproliferation auch die kontraktile Funktion verbessert.¹⁵ 
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass Calciumhydroxylapatit eine hohe Elastizität und Viskosität mit der Fähigkeit verbindet, eine langfristige Kollagenbildung zu induzieren, was es zu einem interessanten Wirkstoff im Bereich der Hautrejuvenation macht.

Polynukleotide 

Als Newcomer im Bereich der Biostimulatoren gelten Polynukleotide. Sie haben in der Ästhetischen Medizin aufgrund ihrer positiven Auswirkungen auf Haut, Haare und andere Gewebe große Aufmerksamkeit erregt. Präparate mit Polynukleotiden bestehen aus unterschiedlich langen Ketten von polymerisierten Ribonukleotiden. Sie werden aus marinen Organismen extrahiert, stark erhitzt und aufgereinigt, was eine immunologische Reaktion verhindern soll.¹⁶ Nach Injektion werden Polynukleotide nach circa 3 bis 3,5 Stunden durch unspezifische DNA-Nukleasen in einzelne Nukleoside und Nukleotide aufgespalten.¹⁷ Als kutane Biostimulatoren wirken sie, indem sie den sogenannten Adenosin-A2A-Rezeptor der Fibroblasten aktivieren.¹⁸ 
Adenosinrezeptoren regulieren diverse Stoffwechselprozesse in der Haut wie beispielsweise Zellwachstum, Sauerstoffaufnahme oder Entzündungsreaktion. So kommt es zu einer Induktion von Wachstumsfaktoren, Wundheilungsprozesse werden aktiviert und das Zellwachstum gesteigert. Zudem werden sowohl der Transkriptionsfaktors NF- B und der „Mitogen-activated protein kinase“(MAPK)-Signalweg blockiert, was eine Reduktion von ox-idativen Stress bedingt und somit vorzeitige Alterungsprozesse verlangsamt.^{19, 20} 
Ferner zeigen Untersuchungen, dass Polynukleotide die Expression von Matrix-Metalloproteinasen, insbesondere MMP-1, hemmen und somit die Kollagensynthese positiv beeinflussen beziehungsweise aufrechterhalten.²¹ 
Im Vergleich zu anderen Verfahren haben sich Biostimulatoren in den vergangenen Jahren drastisch weiterentwickelt, was zu großen biomedizinischen Fortschritten geführt hat. Biostimulatoren sind, wie der vorliegende Beitrag verdeutlicht, häufig polymerbasiert. Neben den bereits beschriebenen Materialien findet auch Polykaprolakton seinen Einsatz in der ästhetischen Medizin. Dieses biokompatible und bioabbaubare Polymer zeigt in Untersuchungen ebenfalls eine Stimulation der Kollagenneosynthese und bietet ein lan anhaltendes Ergebnis.²²

Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass Biostimulatoren eine wertvolle Ergänzung im Bereich der Ästhetischen Dermatologie darstellen. Sie bieten eine sichere und effektive Methode zur Kollagenstimulation und zur Verbesserung des Hauterscheinungsbildes. Zukünftige Forschung und technologische Fortschritte sind wünschenswert und können die Rolle der Biostimulatoren weiter festigen sowie ihre Anwendungsmöglichkeiten erweitern.

Literatur: 

1 Streker M, Reuther T, Krueger N, Kerscher M. Stabilized hyaluronic acid-based gel of non-animal origin for skin rejuvenation: face, hand, and décolletage. J Drugs Dermatol. 2013.12: 990–4 

2 Wang F, Garza LA, Kang S, Varani J, Orringer JS, Fisher GJ, Voorhees JJ. In vivo stimulation of de novo collagen production caused by cross-linked hyaluronic acid dermal filler injections in photodamaged human skin. Arch Dermatol. 2007 

3 Yu, H.X.; Huang, N.X.; Wang, C.S.; Tang, Z.L. Modeling of poly(L-lactide) thermal degradation: Theoretical prediction of molecular weight and polydispersity index. J. Appl. Polym. Sci. 2003, 88, 2557– 2562 

4 Moyle GJ, Lysakova L, Brown S, Sibtain N, Healy J, Priest C, Mandalia S, Barton SE. A randomized open-label study of immediate versus delayed polylactic acid injections for the cosmetic management of facial lipoatrophy in persons with HIV infection. HIV Med. 2004 Mar; 5 (2): 82–7. 

5 Junge K, Binnebösel M, von Trotha KT, Rosch R, Klinge U, Neumann UP, Lynen Jansen P. Mesh biocompatibility: effects of cellular inflammation and tissue remodelling. Langenbecks Arch Surg. 2012 Feb; 397 (2): 255–70. 

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7 Goldberg D, Guana A, Volk A, Daro-Kaftan E. Single-arm study for the characterization of human tissue response to injectable poly-L-lactic acid. Dermatol Surg. 2013 Jun; 39 (6): 915–22. 

8 Oh S, Lee JH, Kim HM, Batsukh S, Sung MJ, Lim TH, Lee MH, Son KH, Byun K. Poly-L-Lactic Acid Fillers Improved Dermal Collagen Synthesis by Modulating M2 Macrophage Polarization in Aged Animal Skin. Cells. 2023 May 5; 12(9): 1320. 

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11 Carruthers A, Liebeskind M, Carruthers J, Forster BB. Radiographic and computed tomographic studies of calcium hydroxylapatite for treatment of HIV-associated facial lipoatrophy and correction of nasolabial folds. Dermatol Surg. 2008 Jun; 34 Suppl 1: S78–84. 

12 Smith S, Busso M, McClaren M, Bass LS. A randomized, bilateral, prospective comparison of calcium hydroxylapatite microspheres versus human-based collagen for the correction of nasolabial folds. Dermatol Surg. 2007 Dec; 33 Suppl 2:S112–21; discussion S121. 

13 Graivier MH, Bass LS, Busso M, Jasin ME, Narins RS, Tzikas TL. Calcium hydroxylapatite (Radiesse) for correction of the mid- and lower face: consensus recommendations. Plast Reconstr Surg. 2007 FOTO: AUTORIN Nov; 120 (6 Suppl): 55S–66S.

14 Bentkover SH. The biology of facial fillers. Facial Plast Surg. 2009 May; 25(2): 73- 85. 

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16 Kim TH, Heo SY, Oh GW, Heo SJ, Jung WK. Applications of Marine Organism-Derived Polydeoxyribonucleotide: Its Potential in Biomedical Engineering. Mar Drugs. 2021 May 22; 19 (6): 296. 

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18 Galeano M, Pallio G, Irrera N, Mannino F, Bitto A, Altavilla D, Vaccaro M, Squadrito G, Arcoraci V, Colonna MR, Lauro R, Squadrito F. Polydeoxyribonucleotide: A Promising Biological Platform to Accelerate Impaired Skin Wound Healing. Pharmaceuticals (Basel). 2021 Oct 29; 14 (11): 1103. 

19 Colangelo MT, Galli C, Guizzardi S. The effects of polydeoxyribonucleotide on wound healing and tissue regeneration: a systematic review of the literature. Regen Med. 2020 Aug 6. 

20 Kwon TR, Han SW, Kim JH, Lee BC, Kim JM, Hong JY, Kim BJ. Polydeoxyribonucleotides Improve Diabetic Wound Healing in Mouse Animal Model for Experimental Validation. Ann Dermatol. 2019 Aug; 31 (4): 403–413. 

21 Kim YJ, Kim MJ, Kweon DK, Lim ST, Lee SJ. Polydeoxyribonucleotide Activates Mitochondrial Biogenesis but Reduces MMP-1 Activity and Melanin Biosynthesis in Cultured Skin Cells. Appl Biochem Biotechnol. 2020 Jun; 191 (2): 540–554. 

22 Christen MO, Vercesi F. Polycaprolactone: How a Well-Known and Futuristic Polymer Has Become an Innovative Collagen-Stimulator in Esthetics. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2020 Jan 20; 13: 31– 48. doi: 10.2147/CCID.S229054. PMID: 32161484; PMCID: PMC7065466.